�T．目的
　ゼフィックスはＢ型慢性肝炎治療剤として高いウイルスマーカー改善効果を示す反面、投与中止後の肝機能悪化やＹＭＤＤ変異ウイルスの発現などの課題を有するため、その使用法には注意を要する。

　本手引きはゼフィックス投与に際してその有用性十分に引き出すために、これからの課題に対する対応策を中心にまとめた使用指針である。

解説：ゼフィックスはＢ型慢性肝炎治療剤として高いウイルスマーカー改善効果を示す他に、肝組織像の改善効果も認められている。ALT(GPT)が正常値の２倍以上を示す症例を対象にした４年間の継続投与試験では７３％の症例においてHbe抗原から抗体へのセロコンバージョンが認められている。
　　　
　　　　一方でＹＭＤＤ変異ウイルスの発現や投与終了（または中止）後の肝機能悪化が問題視されている。よってい、ゼフィックスの投与に際しては、いかにこれらの問題を防ぎつつ、本剤の有用性を引き出すかが重要となる。

　　　　本手引きはゼフィックスの投与対象となる患者、投与期間、ＹＭＤＤ変異ウイルス、投与時の注意事項などについて解説し、これらの問題点への対応を定めることを目的にしている。

�U．ゼフィックスの概要
　　　ゼフィックスはヌクレオシドアナログの逆転写阻害剤である。本剤の成分は天然の核酸にはない立体配置であるために、哺乳類のDAN複製に影響が少ない(in vitro)。

�V．投与対象患者
　　　Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の増殖を伴う肝機能異常が確認されたＢ型慢性肝炎患が対象となるが、これまでに得られた試験成績ならびに臨床上の必要性を考慮すると、初期DAN値やALT値の高低による対象の限定はできない。
　　　
　　　現時点ではHbe抗原の有無にかかわらず、ＨＢＶの増殖を伴う肝機能異常が確認された全てのＢ型慢性肝炎患者が対象になる。（無症候性キャリアは除く）

�W．投与時の注意事項

１） 投与中の注意事項
ＨＢＶの増殖を伴う肝機能異常が確認されたＢ型慢性肝炎患者を対象とするが、その投与に当たっては以下の事項に留意し、患者の状態に則した投与を行う。

（１） 投薬時には服薬を徹底させ、受診時には必ずコンプライアンスを確認する。
患者の判断で勝手に服薬中止することの無いよう留意し、特に肝予備能が不十分あるいは現病歴、家族歴に重症化しやすい背景を有すると判断される症例は注意する。

（２） 検査実施の目安

２） 投与終了の目安

　ＨＢＶ−DANの陰性化はウイルスの消失を意味するものではなく。投与終了の一つの目安として参考となるにすぎない。　

ゼフィックス４年間投与におけるセロコンバージョン率

ＨＢe抗原からＨＢe抗体へのセロコンバージョン率

セロコンバージョンと予後

３） 投与終了またはやむを得ず中止した場合の注意事項
　　　投与終了またはやむを得ず中止した場合において、原則として４ヶ月までは定期的（１回／２週程度）にALT検査を必ず実施し、ＨＢＶ−DAN検査も同様に実施する。
その後、終了６ヶ月までは１回／月ごとに同様の検査を行う

ＨＢＶの再増殖および肝機能の悪化が見られた場合にはゼフィックスを再投与するか、
あるいは適切な治療を行う。

投与終了または中止後に特に注意が必要な患者

１） 投与前の　　　　　　　　　

ALTが 100IU/L以上　　　　　　　　　　　　　

ＨＢe抗原が 　 1000U/ml以上　　　　　　　　　　　　　

ＨＢＶ−DANが 1000pg/ml以上

２） 投与終了（中止）時の　　　　　 　

ＨＢe抗原が 陽性 　　　　　 　ＨＢe抗体が　陰性

�X．YMDD変異ウイルス
　　ゼフィックスに耐性を示すYMDD変異ウイルスが報告されている。YMDD変異ウイルスは増殖能が弱いものの注意が必要である。YMDD変異ウイルス長期持続感染の予後については、現時点では十分なデータが蓄積されていないが、国内の長期投与試験結果では長期感染に伴い肝機能が悪化する傾向が見られている。
　一方、海外ではYMDD変異ウイルス発現後もゼフィックス投与を継続し、２年間に渡りALTを正常範囲に維持しているデータも存在する。

　YMDD変異ウイルスが現れた場合、投与中止により、それまで増殖を抑制されていた野生株の急速な増殖による肝炎の悪化を来す恐れがあるため、中止に際しては十分注意すること。
　一般的には野生株を抑制するため、本剤による治療を、継続することが有益である。投与終了（または中止）により悪化した場合はゼフィックスの再投与により野生株の増殖を抑制する、またはIFNやSMNC等の処置を行う。

解説：YMDD変異ウイルスはウイルス増殖に必要な酵素であるDANポリメラーゼの活性中心の変異（YMDD→YVDD,YIDD）により、ゼフィックスに対する耐性を獲得する。
　またこの部位の変異のため、YMDD変異ウイルスでは野生株に比べてウイルスの増殖能低くなるとの報告がある(in vitro)。そのため、YMDD変異ウイルスが発現しても肝機能の悪化が認められない症例も多く存在するが、一部の症例では投与中にYMDD変異ウイルスの増殖により肝機能が悪化することがあるので注意が必要である。
　YMDD変異ウイルス発現後も野生株は存在するため、投与中止に伴う野生株の再増殖を防ぐためにもゼフィックスの投与を中止すべきではない。YMDD変異ウイルス発現時の併用薬剤については、他の抗ウイルス剤が開発途上にある現在、IFNが最も有力と思われる。

YMDD変異ウイルスの出現率

�Y．安全性
１） 副作用
　国内における臨床試験においてゼフィックスの安全性を評価できた３９３例あり、このうち１６１例（４１．０％）、２７８件の副作用が認められた。頻度の高かった副作用は頭痛４５件、眠気３２件、頭重感２４件、倦怠感２０件であった。副作用による投与中止例は８例であった。
　一方、臨床検査値異常変動は３９３例中２４０例（６１．１％）に認められ、頻度の高かった異常変動はALT上昇７２件、AST上昇６８件、CPK上昇６４件であった。
なお、ALTの上昇は投与開始直後および２４週以降に見られ、各々、薬剤の効果未発現によるもの、耐性ウイルス増殖に伴う肝炎の悪化に起因するものと思われる。なお、副作用発現時には処置による軽快している。

２） 投与終了（中止）後の肝機能悪化
　国内において、ゼフィックス投与終了後の経過を確認できた２４２例中１４例に、投与終了（中止）後の入院を要した肝機能悪化が報告されており、そのうち死亡例が１例報告されている。その他の症例ではIFN投与、ゼフィックス再投与またはSNMC投与により経過している。

ゼフィックス使用の手引きは２０００年５月現在の各種データに基づき、上記のガイドライン検討委員会によって作成されたものである。よって、あくまでも現時点までの限られたデータにより作成されていることを念頭におき、ゼフィックス使用の参考とすべきである。（２０００年１０月）

ゼフィックス使用ガイドライン検討委員会
グラクソ・ウエルカム株式会社
２０００年１０月発行

この薬剤はＢ型肝炎ウイルスの増殖を抑えることにより、Ｂ型慢性肝炎を改善する薬剤です。１日１回１錠を飲み続けることで、体内のウイルス量は減り、肝炎の程度も改善してきます。しかし、Ｂ型肝炎ウイルスは簡単には排除できず、服用を中止すると直ぐにウイルスは再び増殖し始め、肝炎も悪化してきます。

　つまり、体の体調が良くなったと思って患者さんの判断で服用を中止すると、症状が急激に悪化する恐れがあります。そのためこの薬剤は必ず医師の指示どおりに服用してください。また、定期的に肝機能の検査をする必要があります。これは、肝炎の改善度を調べ、薬剤の投与終了時期を見定めるうえで欠かすことのできない検査です。

　なお、投与終了後も様子を見るために定期的に来院して頂く必要があります。これは肝炎が再発しないかどうか確かめるためと、再発した場合には速やかに適切な処置を行うためです。

　この薬剤の投与中の主な副作用は頭痛、倦怠感、感冒様症状などです。

ゼフィックス使用ガイドライン検討委員会
グラクソ・ウエルカム株式会社
２０００年１０月発行

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